ในยุคสมัยนั้นภาคพื้นแผ่นดินนี้อยู่ในท่ามกลางภาวะสงครามโดยพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองได้ส่งกองทัพเข้ามารุกรานแผ่ขยายอำนาจมีอิทธิพลเหนือดินแดนมอญ ไทใหญ่ ล้านนา และอยุธยา พระเจ้าบุเรงนองบุกยึดอาณาจักรไทใหญ่ โดยเฉพาะที่"เมืองนาย"(รัฐฉานใต้-พม่า) เจ้าฟ้าเมืองนายขณะนั้นคาดว่าคงเป็นพระญาติใกล้ชิดกับพระแม่เจ้าเมกุฏิสุทธิวงศ์กษัตริย์นครเชียงใหม่ซึ่งเคยประทับอยู่"เมืองนาย"มาก่อนหน้านั้น และเมืองนายเป็นศูนย์กลางอำนาจของอาณาจักรไทยใหญ่ในยุคนั้น โดยเจ้าฟ้าเมืองนายได้ส่งทหารไปลอบสังหารแม่ทัพของพระเจ้าบุเรงนองที่บุกรุกเข้ามาในดินแดนไทใหญ่พระเจ้าบุเรงนองจึงส่งกองทหารมายังเมืองนายเพื่อตามจับตัวแต่เจ้าฟ้าเมืองนายได้หนีมาพึ่งบารมีพระเจ้าเชียงใหม่ พระเจ้าบุเรงนองส่งม้าเร็วมายังเชียงใหม่ แจ้งให้พระเจ้าเชียงใหม่ส่งตัวเจ้าฟ้าเมืองนายมาให้โดยเร็วมิฉะนั้นจะโจมตีเมืองเชียงใหม่ พระเจ้าเชียงใหม่ จึงตัดสินใจจึงส่งราชทูตเดินทางไปยังเมืองนายเพื่อเจรจาต่อรองกับพระเจ้าบุเรงนอง ประกอบกับกองทัพพระเจ้าบุเรงนองยกมาใกล้ถึงชานนครเชียงใหม่และกระจายกำลังปิดล้อมนครเชียงใหม่ พระแม่เจ้าเมกุฏิสุทธิวงศ์ทรงเสด็จหนีไปหลบภัยที่เมืองเชียงแสน(ปรากฏอยู่ในหนังสือ"หยวนสื่อ"แห่งราชสำนักจักรพรรดิ์จีน)และต่อมาพระเจ้าบุเรงนองทรงแต่งตั้งให้พระแม่เจ้าเมกุฏิสุทธิวงศ์เป็นกษัตริย์ครองนครเชียงใหม่ดังเดิม แต่ตกอยู่ในฐานะเมืองประเทศราชของหงสาวดี ตั้งแต่ปี พ.ศ. ๒๑๐๑ (ในขณะที่สมเด็จพระนเรศวรฯทรงมีพระชนมายุได้ ๓ พรรษา)กาลต่อมาพระเจ้าเชียงใหม่ประกาศเอกราชไม่ขึ้นต่อหงสาวดี จึงถูกกองทัพพระเจ้าบุเรงนองควบคุมตัวไปยังเมืองหงสาวดีและสวรรคตที่เมืองนั้น(นับได้ว่าพระแม่เจ้าเมกุฏสุทธิวงศ์ สืบสายโลหิตผู้กล้าแห่งราชวงศ์มังรายโดยแท้ แ้ม้พระองค์จะเป็นสตรี แต่ก็มีใจหาญสู้บุรุษเพศ เฉกเช่น "พระเจ้าบุเรงนอง"ลูกหลานล้านนาขอกราบบูชาในความกล้าหาญยอมเสียสละแม้ชีวิต เพื่อเอกราชแห่งล้านนา)
เมื่อรุกรานได้อาณาจักรล้านนาแล้ว เป้าหมายต่อไปคือ กรุงศรีอยุธยา พระเจ้าบุเรงนองทรงใช้กุศโลบายแยกเมืองพระพิษณุโลกสองแควออกจากกรุงศรีอยุธยาได้สำเร็จและแล้วกรุงศรีอยุธยาก็เสียกรุงให้แก่หงสาวดีในปี พ.ศ.๒๑๑๒ (หลังเชียงใหม่ ๑๑ ปี)ในขณะที่สมเด็จพระนเรศวรฯมีพระชนมายุได้ ๑๔ พรรษา
จะสังเกตเห็นว่าสมเด็จพระนเรศวรฯทรงเจริญพระชนมายุ ในบริบทแวดล้อมแห่งการสงครามมาตั้งแต่เยาว์วัยและจนตลอดพระชนม์ชีพก็ไม่เคยว่างเว้นจากการสงคราม พระองค์มิได้เสวยสุขอยู่ในราชสมบัติอย่างที่มหาราชพึงจะได้รับ ทั้งชีวิตของพระองค์อุทิศให้กับการพิทักษ์ผืนแผ่นมาตุภูมิและความสงบสุขของเหล่าไพร่ฟ้าอาณาประชาราษฎร์
และการสงครามทั้งนั้นมีลำดับดังต่อไปนี้
๑.พ.ศ.๒๑๐๖ สงครามช้างเผือกในรัชกาลสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ์กับพระเจ้าหงสาฯบุเรงนอง
๒.พ.ศ.๒๑๑๒ สงครามเสียกรุงศรีฯครั้งที่ ๑ ให้แก่พระเจ้าหงสาฯบุเรงนอง
๓.พ.ศ.๒๑๒๔ศึก"เมืองคัง"เจ้าฟ้าไทใหญ่แข็งเมืองต่อพระเจ้าหงสาฯองค์ใหม่ฯ(พระเจ้านันทบุเรงราชโอรสขึ้นครองราชย์ต่อจากพระเจ้าบุเรงนอง ซึ่งสวรรคตในปี พ.ศ.๒๑๒๔ )พระองค์ประสงค์จะทดสอบความสามารถในการรบระหว่างยุวกษัตริย์แห่งเมืองหงสาฯกับยุวกษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยา จึงแต่งตั้งให้กองทัพยุวกษัตริย์หงสาฯ๒ กองทัพ เข้าตีเมืองคังก่อน ปรากฏว่าไม่สามารถยึดเมืองคังได้ จนมาถึงวาระของสมเด็จพระนเรศวรฯพระองค์ทรงพระปรีชาสามารถแสดงฝีมือที่เป็นเอกในการรบและบุกโจมตียึดเมืองคังได้สำเร็จ โดยใช้ยุทธวิธีประหนึ่งว่าจะตีเมืองคังทางด้านหน้า ทำให้เมืองคังระดมกำลังทหารไปป้องกันด้านหน้าเมือง ส่วนด้านหลังของเมืองซึ่งเป็นหน้าผาสูงชันขาดการระวังป้องกัน กองทัพสมเด็จพระนเรศวรฯจึงบุกขึ้นทางด้านหลังของเมือง และยึดเมืองคังไว้ได้สำเร็จในตอนรุ่งสาง ปฐมชัยชนะครั้งนี้ สร้างพระเกียรติยศและพระบารมีแผ่ขยาย ทำให้กรุงหงสาวดีบังเกิดความไม่ไว้วางใจและคิดกำจัดพระองค์ในเวลาต่อมา
๔.พ.ศ. ๒๑๒๗ สงครามหลังประกาศเอกราชที่"เมืองแครง"
๕.พ.ศ.๒๑๒๘ สงครามพระเจ้าเชียงใหม่(ราชบุตรพระเจ้าหงสาฯนันทบุเรง)ที่ส่งมาครองเมืองเชียงใหม่
๖.พ.ศ.๒๑๒๙ สงครามใหญ่ทัพกษัตริย์พระเจ้าหงสาฯนันทบุเรง ล้อมกรุงศรีฯ นาน ๕ เดือน
๗.พ.ศ.๒๑๓๓ ศึกพระมหาอุปราชา(ราชโอรสในพระเจ้านันทบุเรง)ยกมากรุงศรีฯครั้งแรก ถูกตีแตกร่นถอยไป
๘.พ.ศ.๒๑๓๕ สงครามยุทธหัตถี "เจ้าพี่จะยืนช้างอยู่ในร่มไม้ทำไม เชิญเสด็จมาทำยุทธหัตถีกันให้เป็นเกียรติยศเถิด กษัตริย์ภายหน้าที่จะชนช้างได้อย่างเราจะไม่มีแล้ว.."
๙.พ.ศ.๒๑๓๕ ให้เจ้าพระยาจักรีไปตีเมืองตะนาวศรี ,พระยาพระคลังไปตีเมืองทวาย
๑๐.พ.ศ.๒๑๓๗ ให้พระยาศรีไศลยกทัพไปปลดแอกมอญให้พ้นจากพม่า
๑๑ พ.ศ.๒๑๓๘ ยกทัพหลวงล้อมกรุงหงสาฯนาน ๓ เดือน
๑๒.พ.ศ.๒๑๔๒ ยกทัพหลวงปราบกรุงหงสาฯและเมืองตองอู
๑๓พ.ศ.๒๑๔๘ศึกสุดท้ายยกทัพหลวงไปทางเชียงใหม่ เป้าหมายยึดคืน"เมืองนาย"และบุกทำลาย"พระเจ้ากรุงอังวะ"(ราชบุตรของพระเจ้าบุเรงนองอันประสูติแต่พระสนม) แต่พระองค์ทรงประชวรและเสด็จสวรรคตในระหว่างการเดินทัพ ช่วงระยะทางจากเมืองเชียงใหม่ ถึงแม่น้ำสาละวิน ณ
"เมืองหลวง"ท้องที่"ตำบลทุ่งดอนแก้ว" หรือ
"เมืองแหน"แขวงเมืองเชียงใหม่ ในภาษาพม่า
